2019年最后一天（12月31日），為推動(dòng)我國**臨床試驗(yàn)科學(xué)規(guī)范發(fā)展并與國際接軌，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《預(yù)防用**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則的通告》(2019年第102號(hào)) ，對(duì)預(yù)防用**臨床試驗(yàn)具有深遠(yuǎn)的意義，加速推動(dòng)我國**臨床試驗(yàn)與國際接軌，這是歷時(shí)14年之后的一次全面大修，本文對(duì)2019版《預(yù)防用**臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》）相關(guān)法規(guī)進(jìn)行了分析。
一、《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》政策演變
預(yù)防用**為特殊藥品，常用于健康人群的疾病預(yù)防，大多數(shù)預(yù)防用**的各階段臨床試驗(yàn)均選擇健康的受試者，并且多數(shù)為健康兒童，因此安全性方面的考慮在**臨床試驗(yàn)過程中尤為重要，2005年首次制定發(fā)布的《預(yù)防用**臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》，是專門針對(duì)**臨床研究相關(guān)的不良反應(yīng)制定的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，旨在更科學(xué)的監(jiān)測(cè)和評(píng)估健康受試者接種候選**后的相關(guān)不良反應(yīng)，以及最大程度地降低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，而時(shí)隔14年之后，我們將迎來《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》的重大變革（第二次修訂）。
二、新舊版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》框架對(duì)照
對(duì)分級(jí)指標(biāo)（臨床觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)）和其他不良事件分級(jí)一般原則框架都有修訂，框架對(duì)照表如下：
三、新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》主要內(nèi)容搶先看
1、臨床觀察指標(biāo)-接種部位（局部）不良事件分級(jí)表
新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了接種部位不良事件分級(jí)表中硬結(jié)、腫脹、紅暈、皮疹、瘙癢分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加蜂窩組織炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容：
注：
*除直接測(cè)量直徑來分級(jí)評(píng)價(jià)外，還應(yīng)記錄測(cè)量結(jié)果的進(jìn)展變化。
**應(yīng)使用最大測(cè)量直徑或面積。
#硬結(jié)和腫脹、疹和紅的評(píng)價(jià)和分級(jí)應(yīng)根據(jù)功能等級(jí)和實(shí)際測(cè)量結(jié)果，選擇分級(jí)更高的指標(biāo)。
2、臨床觀察指標(biāo)-生命體征分級(jí)表
新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了生命體征分級(jí)表中發(fā)熱、高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加低血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。
注：*國內(nèi)通常采用腋溫，必要時(shí)換算為口溫和肛溫。通常，口溫=腋溫+0.2℃；
肛溫=腋溫＋（0.3~0.5℃）。當(dāng)發(fā)生持續(xù)高熱時(shí)應(yīng)盡快明確高熱病因。
3、臨床觀察指標(biāo)-非接種部位（全身）不良事件分級(jí)表
新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了接種部位不良事件分級(jí)表中頭痛、呼吸困難、新發(fā)驚厥、厭食等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加失眠、**失常、非接種部位瘙癢、非接種部位疼痛等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。
|
器官系統(tǒng)癥狀/體征 |
1級(jí) |
2級(jí) |
3級(jí) |
4級(jí) |
|
胃腸系統(tǒng) |
||||
|
腹瀉 |
輕微或一過性，3～4次/天，糞便性狀異常，或輕微腹瀉持續(xù)小于1周 |
中度或持續(xù)性，5～7次/天，糞便性狀異常，或腹瀉＞1周 |
＞7次/天，糞便性狀異常，或出血性腹瀉，直立性低血壓，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液＞2L |
低血壓休克，需 住院治療 |
|
便秘* |
需要糞便軟化劑以及飲食調(diào)整 |
需要通便藥物 |
頑固便秘需手工疏通或使用灌腸劑 |
中**巨結(jié)腸或腸梗阻 |
|
吞咽困難 |
吞咽時(shí)輕度不適 |
飲食受限制 |
飲食、談話非常受限；不能進(jìn)食固體食物 |
不能進(jìn)食液體食物；需要靜脈營養(yǎng) |
|
厭食 |
食欲下降，但不減少食物攝入 |
食欲下降，食物攝入減少，但體重未明顯降低 |
食欲下降，且體重明顯降低 |
需要措施干預(yù) （如胃管喂食、腸外營養(yǎng)） |
|
嘔吐 |
1~2次/24小時(shí)且不影響活動(dòng) |
3～5次/24小時(shí)或活動(dòng)受限 |
24小時(shí)內(nèi)＞6次或需要靜脈補(bǔ)液 |
由于低血壓休克需要住院或其他途徑營養(yǎng) |
|
惡心 |
一過性（＜24小時(shí)）或間歇性且攝入食物基本正常 |
持續(xù)的惡心導(dǎo)致食物攝入減少（24～48小時(shí)） |
持續(xù)的惡心導(dǎo)致幾乎無食物攝入（＞48小時(shí)）或需要靜脈補(bǔ)液 |
威脅生命 （如低血壓休克） |
|
器官系統(tǒng)癥狀/體征 |
1級(jí) |
2級(jí) |
3級(jí) |
4級(jí) |
|
肌肉骨骼與結(jié)締組織 |
||||
|
肌肉痛 （非接種部位） |
不影響日?；顒?dòng) |
稍影響日常活動(dòng) |
重度肌肉疼痛，嚴(yán)重影響日常活動(dòng) |
急診或住院 |
|
關(guān)節(jié)炎 |
輕度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節(jié)腫脹；但不妨礙功能 |
中度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節(jié)腫脹；妨礙功能，但不影響日常活動(dòng) |
重度疼痛，伴隨炎癥、紅斑或關(guān)節(jié)腫脹；影響日?；顒?dòng) |
永久性和/或失能性關(guān)節(jié)損傷 |
|
關(guān)節(jié)痛 |
輕度疼痛，不妨礙功能 |
中度疼痛；需要止痛劑和/或疼痛妨礙功能，但不影響日?；顒?dòng) |
重度疼痛；需要止痛劑和/或疼痛影響日?；顒?dòng) |
失能性疼痛 |
|
神經(jīng)系統(tǒng) |
||||
|
頭痛 |
不影響日?；顒?dòng)，無需治療 |
一過性，輕微影響日?；顒?dòng)，可能需治療或干預(yù) |
嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，需要治療或干預(yù) |
頑固性，需急診或住院 |
|
暈厥 |
接近暈厥，不喪失意識(shí)（如：先兆暈厥） |
喪失意識(shí)，但不需進(jìn)行治療 |
喪失意識(shí)，需進(jìn)行治療或住院 |
NA |
|
新發(fā)驚厥 |
||||
|
≥18歲 |
NA |
NA |
1～3次驚厥 |
長時(shí)間和多次驚厥（如：驚厥持續(xù)狀態(tài)）或難以控制（如：頑固性癲癇） |
|
＜18歲 |
驚厥持續(xù)時(shí)間＜5分鐘，以及驚厥發(fā)作后狀態(tài)＜24小時(shí) |
驚厥持續(xù)時(shí)間≥5～＜20分鐘，以及驚厥發(fā)作后狀態(tài)＜24小時(shí) |
驚厥持續(xù)時(shí)間≥20分鐘或驚厥發(fā)作后狀態(tài)＞24小時(shí) |
長時(shí)間和多次驚厥（如：驚厥持續(xù)狀態(tài)）或難以控制（如：頑固性癲癇） |
|
呼吸系統(tǒng) |
||||
|
咳嗽 |
一過性，無需治療 |
持續(xù)咳嗽，治療有效 |
陣發(fā)咳嗽，治療無法控制 |
急診或住院 |
|
急性支氣管痙攣 |
一過性；無需治療；FEV1%為70%～80% |
需要治療；支氣管擴(kuò)張劑治療恢復(fù)正常；FEV1%為50%～70% |
支氣管擴(kuò)張劑治療不能恢復(fù)正常；FEV1%為25%～50%或肋間持續(xù)凹陷 |
發(fā)紺；FEV1%＜25%；或需要插管 |
|
呼吸困難 |
運(yùn)動(dòng)中呼吸困難 |
正?；顒?dòng)呼吸困難 |
休息時(shí)呼吸困難 |
呼吸困難，需吸氧治療，住院或輔助呼吸 |
|
器官系統(tǒng)癥狀/體征 |
1級(jí) |
2級(jí) |
3級(jí) |
4級(jí) |
|
皮膚及皮下組織 |
||||
|
非接種部位瘙癢 |
輕微癢，不影響或輕微影響日常生活 |
瘙癢影響日常生活 |
瘙癢致無法進(jìn)行日常生活 |
NA |
|
皮膚粘膜異常 |
紅斑/瘙癢/顏色 改變 |
彌漫性皮疹/斑丘疹/干燥/脫屑 |
皰狀/滲出/脫屑/潰瘍 |
剝脫性皮炎累及粘膜，或多型性紅斑，或疑似Stevens-Johnsons綜合癥 |
|
**系統(tǒng) |
||||
|
失眠* |
輕度入睡困難，不影響或輕微影響日常生活 |
中度入睡困難，影響日常生活 |
嚴(yán)重入睡困難，嚴(yán)重影響日常生活，需進(jìn)行治療或住院 |
NA |
|
激惹或抑制 |
輕度激惹或輕度抑制 |
易激惹或嗜睡 |
無法撫慰或反應(yīng)低下 |
NA |
|
**障礙 （包括焦慮、抑郁、狂躁以及**錯(cuò)亂） 應(yīng)報(bào)告詳細(xì)癥狀 |
輕微癥狀，無需就診或行為不影響或輕微影響日常生活 |
有臨床癥狀，需要就診或行為影響日常生活 |
需要住院或行為能力無法支持日常生活 |
有傷害自己或他人傾向或急性**錯(cuò)亂或喪失基本自理能力 |
|
免疫系統(tǒng) |
||||
|
急性過敏反應(yīng)** |
局部蕁麻疹（水皰），無需治療 |
局部蕁麻疹，需治療或輕度血管性水腫，無需治療 |
廣泛蕁麻疹或血管性水腫需治療或輕度支氣管痙攣 |
過敏性休克或威脅生命的支氣管痙攣或喉頭水腫 |
|
其他 |
||||
|
疲勞、乏力 |
不影響日?；顒?dòng) |
影響正常日?；顒?dòng) |
嚴(yán)重影響日常活動(dòng)，不能工作 |
急診或住院 |
|
非接種部位疼痛# （報(bào)告時(shí)明確部位） |
輕微疼痛，不影響或輕微影響日常生活 |
疼痛影響日常生活 |
疼痛無法進(jìn)行日常生活 |
傷殘性疼痛，喪失基本自理能力 |
注：FEV1%指用力一秒呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）
*對(duì)于便秘與失眠應(yīng)關(guān)注接種前后出現(xiàn)的變化。
**指I型超敏反應(yīng)。
#指除肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛外的其他非接種部位疼痛。
4、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)-血液生化指標(biāo)分級(jí)表
新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了血液生化指標(biāo)分級(jí)表中肌酐升高、膽紅素升高、高血鈉、低血鈉、高血鉀、低血鉀、高血鈣、低血鈣、胰酶、肌酸磷酸激酶等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；增加高血糖（空腹）、低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。
注：ULN指正常值范圍之上限。
5、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)-血液常規(guī)檢查分級(jí)表
新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了血液常規(guī)檢查分級(jí)表中低血紅蛋白、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血小板減少分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。
6、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)-尿液常規(guī)檢查分級(jí)表
新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了尿液常規(guī)檢查分級(jí)表中尿蛋白、尿糖、尿紅細(xì)胞分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。
四、新舊版其他不良事件分級(jí)一般原則對(duì)照
新版《**臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》更新了其他不良事件分級(jí)一般原則，對(duì)照表如下：
參考文獻(xiàn)
[1] www.chp.org.cn/view/ff8080816f59f236016f59fdca50001a?a=GZWJ
[2] www.sohu.com/a/273839551_682259
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識(shí)的海洋里，用簡單的語言講述不簡單的專業(yè)知識(shí)，提供一枚知識(shí)的指南針，指引讀者到達(dá)知識(shí)的彼岸。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
